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圖 新聞投稿
2023-07-22
生科院攜手高醫發現C肝致癌因子 抑制ISX可避免機轉
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臺師大生命科學院王麗婷助理教授(左)與高醫大醫研所許世賢教授(右)共同發表「C型肝炎感染之治療新契機」研究成果,臺師大生科院院長李冠群(中)出席。
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臺師大生命科學院王麗婷助理教授(左)進行實驗過程。
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研究成果圖(C型肝炎病毒調控腸道特異性箱型基因 (ISX) 促進慢性肝炎、纖維化、代謝異常及免疫抑制之發生。 在機制上,C型肝炎病毒感染藉由其核心蛋白誘導NF-κB 信號促進 ISX的表現,進而促使代謝、纖維化訊號和免疫抑制基因(KYN、PD-L1 和 B7-2)的表現。 TRAFs:腫瘤壞死因子受體相關因子)
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研究團隊照片
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圖一、HCV感染後有高度表現ISX的病患整體之生存時間較短
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生科院與高醫大團隊首度發現 C型肝炎感染之治療新契機

破解C型肝炎感染後慢性發炎引發的肝纖維化和肝癌之謎

國立臺灣師範大學生命科學專業學院王麗婷助理教授與高雄醫學大學醫學研究所許世賢教授所組成的研究團隊,解開長久以來對C型肝炎感染後慢性發炎所引發的肝纖維化和肝癌之謎團,發現C型肝炎病毒的核心蛋白經由調控箱型基因ISX(Intestine-specific homeobox)的表現,促進了一系列代謝失調、肝臟纖維化和免疫抑制調節的功能,最終發展成肝癌,此研究成果近期已刊登在國際知名期刊「先進科學(Advanced science)」。

主持這項研究的是第一作者臺師大生科院王麗婷助理教授與通訊作者高醫大醫學研究所許世賢教授,以及國家衛生研究院黃嘯谷特聘研究員、高醫大醫學系林明宏副教授共同參與。臺師大於7月20日發表學術研究成果,生科院李冠群院長出席致詞,說明生科院除了致力培育國內中等學校優秀生物科教師之外,在生技醫藥領域上也具有深厚的研究實力,對國內生技醫藥產業的發展扮演重要角色。

慢性C型肝炎病毒(HCV)感染是一個重要的公共衛生問題,根據世界衛生組織(WHO)估計,全球超過7000萬人感染C型肝炎,每年約有40萬人死於這個疾病。

過去研究顯示,C型肝炎病毒感染者中,高達70-90%的人會成為慢性C型病毒肝炎患者,其中後續約有2成甚至演變成肝硬化,儘管現階段C肝可經由抗病毒藥物治療,且治癒率雖高達95%,仍有3-5 %的C型肝炎病患,未來仍會罹患肝癌,這也就是一般所謂的肝炎、肝硬化、肝癌三部曲。

另外,也有文獻指出,有C型肝炎的患者因為肝臟功能受損,較容易得到糖尿病及其他代謝疾病;相同的,如果有糖尿病及其他代謝疾病之病患者有C肝,進展至肝纖維化及肝癌的速度進展更快,然而,關於該病毒如何重塑宿主代謝和免疫反應的途徑及相關知識尚未明瞭。

研究團隊花了將近三年時間,透過細胞、動物實驗及臨床檢體分析證明,在C型肝炎核心蛋白基因轉殖小鼠模型中,利用高脂肪飲食(HFD)誘導的疾病模型中發現基因轉殖鼠之體重高於一般小鼠。

研究團隊從小鼠的血清當中發現,基因轉殖鼠的丙胺酸轉胺酶(GPT)、三酸甘油酯(TG),在餵食高脂肪飲食6個月後,皆顯著高於一般小鼠,且產生胰島素阻抗(Insulin Resistance)的反應,經由組織切片染色觀察到,轉殖鼠餵食高脂飲食後,可以促進慢性肝炎、纖維化及代謝異常之發生,並進一步發現HCV核心蛋白是經由調控ISX表現,增強了代謝紊亂(特別是脂質和葡萄糖代謝)和免疫抑制,最後導致肝癌的產生。

進一步分析232位有C型肝炎感染的肝癌病患,發現有較高表現ISX的病患整體的預後較差(圖一),且與免疫抑制因子呈現高度正相關,這意味著,當患者感染C型肝炎之後,可能促使ISX的表現增加,而造成身體一系列代謝和免疫失調,導致後續的肝臟纖維化和肝癌的發生。

這項研究闡明了,C型肝炎感染之後會產生肝纖維化和肝癌可能機制,以及ISX是調控這一系列進程的重要關聯基因。而研究團隊在2013和2017年也曾在「癌症研究(Cancer Research)」期刊發表論文,發現ISX基因與肝癌的發展及癌症免疫抑制有關。兩項關於ISX基因的研究,深入解析了C型肝炎感染後至肝癌發生的關鍵機制。

研究團隊發現,C型肝炎感染後誘發ISX表現,導致肝臟纖維化及癌症的關鍵機轉後,未來該研究團隊希望,透過找尋某些分子藥物來抑制ISX的表現或功能,阻礙其機轉,達到標靶治療有效的方式。

上述研究於6月刊登於國際知名期刊「先進科學(Advanced science)」,論文網址: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300644。(資料來源:生科院 / 攝影:張適 / 編輯:胡世澤 / 核稿:鄧麗君)

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