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2020-10-15
以阿茲海默氏症細胞/小鼠模式探究查爾酮合成衍生物LM-031的多重標的效應
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圖:LM-031對ΔK280 TauRD-DsRed細胞模式及鏈脲佐菌素(STZ)誘導高血糖的APPSwe、PS1M146V、TauP30IL三基因轉殖阿茲海默症小鼠的治療效用。

【本報導由生命科學系 李佳楨教授研究團隊提供提供】

微管相關蛋白Tau於中樞神經系統含量豐富,在微管組合及穩定性上扮演重要的角色。不正常磷酸化Tau形成的神經纖維糾結,是阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)的病理特徵之一。過度磷酸化Tau因構形改變,導致聚集、氧化壓力增加及神經元死亡。本研究以表現人類傾向形成聚集的ΔK280 TauRD-DsRed細胞,檢視甘草查爾酮A (一天然查爾酮)及其五個合成衍生物(LM化合物)抑制Tau蛋白錯誤摺疊、活性氧分子(ROS)捕捉及神經保護的潛能。受檢視的化合物在細胞培養液的溶解度皆可達100 μM,能預測藥物在口服生物利用度及中樞神經系統活性。檢測的化合物中,甘草查爾酮A及LM-031顯著地降低在ΔK280 TauRD-DsRed 293及SH-SY5Y細胞中,Tau蛋白錯誤摺疊及相關的活性氧分子,促進神經突生長,並抑制凋亡蛋白酶3活性。研究探討顯示LM-031在ΔK280 TauRD-DsRed SH-SY5Y細胞中,正向調節HSPB1伴護蛋白、NRF2/NQO1/GCLC路徑及CREB-依存的BDNF/AKT/ERK/BCL2路徑。LM-031可挽救ΔK280 TauRD-DsRed誘導表現後導致的神經突生長降低,而NRF2或CREB的靜默可抵消此作用。除此之外,在鏈脲佐菌素(streptozocin)誘導高血糖的APPSwe、PS1M146V、TauP30IL三基因轉殖阿茲海默症小鼠中,LM-031進一步挽救對NRF2及pCREB的負向調節,降低海馬迴及皮層內Aβ及Tau含量,更改善認知功能的不足。總言之,此研究強有力地指出LM-031的潛能,包括藉增加HSPB1以降低Tau蛋白錯誤摺疊、活化NRF2及CREB路徑、抑制細胞凋零及促進神經突生長,來緩和阿茲海默症進程,提供阿茲海默症新藥開發的選擇。

在臺灣約每80人就有1人是失智症,而阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的失智症。但除了少數有遺傳基因的患者會在65歲以前發病,大部分致病的原因仍是不明。此疾病最明顯的病理特徵是在腦部堆積的類澱粉斑塊(Aβ蛋白)和神經纖維糾結(Tau蛋白),因此這兩種蛋白的影響路徑也分別是致病機轉的假說之一。

Tau蛋白是與細胞骨架-微管相關的蛋白,對神經元軸突的穩定是相當重要。在阿茲海默氏症Tau蛋白的假說上,當Tau蛋白被過度磷酸化而影響其蛋白構型,會使其從微管上脫落並進一步在細胞內堆積,這些堆積的Tau蛋白可引發氧化壓力等後續效應,最終使神經元死亡。

甘草查爾酮A是天然的查爾酮類,LM系列化合物則是合成的新穎衍生物,均具有小分子、預測口服生物利用度及中樞神經系統活性佳的特性,因此有潛力可用於中樞神經疾病的治療研究。

本篇研究從表現Tau蛋白(ΔK280 TauRD)的神經細胞株實驗結果發現,甘草查爾酮A及合成衍生物LM-031,除了降低Tau蛋白在細胞中錯誤折疊的堆積,並影響氧化壓力相關的NRF2路徑外,還可透過CREB正向調節腦源性營養因子(BDNF)路徑,來達到促進神經突生長和抑制細胞凋亡。

為了探討LM-031對AD病理特徵和認知損傷的治療作用,本篇研究進一步進行小鼠實驗。許多研究證實在AD的眾多複雜病因中,高血糖也會引起輕度認知障礙和形成老年斑(Senile plaque),因此本篇利用鏈脲佐菌素(Streptozocin, STZ)在三基因轉殖(3×Tg-AD)小鼠誘發高血糖,來加速其AD相關病徵的產生,藉此評估LM-031對認知功能的治療效果,和確認其在前述細胞實驗中對相關路徑的調控作用。結果發現LM-031不僅可改善3×Tg-AD小鼠的學習和記憶功能,還可上調NRF2和pCREB以及降低海馬迴及皮層內Aβ及Tau含量(如圖示)。

綜合細胞和小鼠實驗結果,LM-031可上調HSPB1和NRF2路徑來降低氧化壓力,並調控轉錄因子CREB及活化其下游BDNF路徑,從而在ΔK280 TauRD-DsRed細胞中發揮神經保護作用,改善認知功能損傷的高血糖3×Tg-AD小鼠,降低腦中的Aβ和Tau聚集。相對於目前可用的阿茲海默氏症藥物是屬於乙醯膽鹼酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑,本篇研究的LM-031可能經由不同的治療路徑策略,具有新穎藥物的開發潛力。

本文出處:Aging Cell 2020; 19(7). doi: 10.1111/acel.13169. PMID: 32496635 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496635/

原文出處:研究發展處研究亮點網

原始連結:http://rh.acad.ntnu.edu.tw/tw/article/content/45

李桂楨 特聘教師 | 生命科學系李桂楨教授是生命科學系-細胞生物暨分子醫學之特聘教師。李教授於人類遺傳疾病如小腦萎縮症、巴金森症、阿茲海默氏症的分子遺傳分析有豐富的經驗。李教授的研究團隊利用上述疾病細胞/小鼠模式,檢測可延緩或阻止疾病蛋白不正常聚集的合成化合物或中草藥/活性成分,開發具前瞻性的藥物,並探討可能的致病機制,提供臨床治療策略的新選擇。

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