travesti
travesti
travesti
2016-12-15
師大跨校研發藥物 降低洗腎風險
圖
(左起)臺師大生命科學系博士生王怡人、謝秀梅教授、成大醫學院小兒腎臟科邱元佑副教授、成大生物科技中心鄭文義助理研究員及臺師大理學院院長陳焜銘。
圖

【公共事務中心胡世澤報導】臺灣被稱為「洗腎王國」,多年來揮之不去,2015年洗腎人口突破8萬人,健保支出高達454億元,其中遺傳性疾病「多囊腎病變」導致慢性腎衰竭,約佔洗腎患者的5至10%,卻無藥可醫。在國立臺灣師範大學、國家實驗研究院國家動物中心及成功大學合作下,研發重組的蛋白質藥物,注射至多囊腎疾病鼠體內,證實有效減緩疾病惡化,壽命也從原本25天延長為170天。整個研究歷程耗時13年,下階段將進行臨床前多囊腎疾病大鼠模式的治療實驗,以期盡快進入人體臨床試驗,為治療多囊腎病變帶來曙光。

自體顯性多囊腎疾病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease;簡稱ADPKD)是相當常見的遺傳疾病,盛行率約五百分之一,全球病患約1千200萬人,目前並無有效的治療藥物,病人平均約40歲因下背痛合併血尿就診,以超音波可以看到腎臟長出許多囊泡,平均惡化至50歲,多數病患就需依賴洗腎和腎臟移植來維持生命。

依健保署公布的使用最多健保門診醫療費用的前20大疾病,多年來以慢性腎衰竭高居第一位,而且洗腎人口還年年持續成長,根據健保署2015年統計,全臺洗腎患者已突破8萬人,一年健保支出需要花費約454億元,其中自體顯性多囊腎病約佔5-10%。以臺灣和美國為例,這類病患每年耗損醫療經費分別約34億臺幣和20億美金。

國立臺灣師範大學生命科學系謝秀梅教授與國家實驗研究院國家動物中心及成功大學合作的研究團隊,日前採用與人類多囊腎疾病相同的Pkd1基因突變的多囊腎疾病模式鼠,運用基因轉殖方式,讓病鼠大量表達嗜中性白血球膠原蛋白質酶相關疏水性蛋白質 (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin;簡稱NGAL),結果發現NGAL蛋白可以顯著改善病鼠症狀,包括減緩囊泡生長及腎臟組織纖維化,進而延長壽命。研究團隊也進一步運用NGAL重組蛋白質治療多囊腎疾病鼠,更加證實NGAL重組蛋白質可以顯著地減緩疾病惡化並延長病鼠的壽命。

研究團隊首度揭示NGAL改善多囊腎相關病理機制;可能透過與其受體結合,調控囊泡上皮細胞之凋亡,減少腎臟間質組織纖維化,也降低特定訊息傳導路徑造成囊泡上皮細胞生長減緩,從而減緩疾病惡化,提高生存率與壽命。

研究團隊更進一步地,將製造的NGAL重組蛋白質,注射至多囊腎疾病鼠體內。結果證實,可以有效地減緩疾病惡化,將病鼠壽命由原本的25天延長到約170天。

這項研究成果利用「蛋白質藥物概念」開發出新的治療藥物,同時也釐清NGAL蛋白質可減緩多囊腎疾病惡化之分子病理機轉,受到學術界重視。國際腎臟協會專業官方刊物國際腎臟(Kidney International)已於2016年10月27日刊登這篇論文,網址:http://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(16)30488-4/fulltext。

有別於以往自體顯性多囊腎疾病藥物研發,都是用非典型多囊腎小鼠或大鼠模式做研究,雖然都是腎臟長水泡,但是其基因突變與人類多囊腎疾病並不相同,調控的病理機轉也一定不會相同。此外,比起化學合成藥物,蛋白質藥物的副作用較少且專一性較高,更容易通過臨床試驗,是相當理想的藥物,也是全球生技發展的趨勢。

研究團隊從成功地建立與人類多囊腎疾病相同的Pkd1基因突變的疾病模式鼠到研發治療藥物,前後歷經13年。研究團隊此次研究成果將帶來治療多囊腎病的新契機,有望降低多囊腎病患後期洗腎風險。

目前研究團隊獲得臺灣師範大學及科技部經費支持下,已申請多國專利,未來將朝向開發重組蛋白質NGAL做為臨床試驗之目標前進,此將有助於改善病人生活品質,並且減少醫療資源之損耗。

論文第一作者是國立臺灣師範大學生命科學系謝秀梅教授指導的博士生王怡人負責主要研究設計與工作,國家實驗動物中心蔣思澈研究員開發動物模式、成大生物科技中心鄭文義助理研究員產製NGAL蛋白,成大醫學院小兒腎臟科邱元佑副教授協助人類檢體提供、實驗進行與分析。研究經費則由科技部、國家實驗動物中心、臺灣蛋白質計畫支持。臺灣師範大學理學院院長陳焜銘出席學術研究成果發表記者會,稱讚這項成果領先全球。

學術研發成果完整簡報檔下載

圖
電腦斷層攝影圖:紅色圈指出同側腎臟位置。很明顯地,相較於正常人的腎臟(右圖)呈現實質緊密的組織,在病人的腎臟(左圖)則可看見許多不同大小空泡狀的囊泡(黑影) 。病人的腎臟體積也比正常人的較大。
圖
(上圖)多囊腎疾病鼠腎功能末期之腎臟充滿水泡,體積擴大,多囊腎臟重量比正常腎臟重量高達約11倍之多(左上圖)。若自出生後第11天持續接受NGAL重組蛋白治療,可顯著地減緩其腎臟的囊泡體積擴增,並降低多囊腎臟重量到正常腎之3.3倍左右(右上圖),有效地阻止病情惡化,進而增加存活的壽命。(下圖)將NGAL重組蛋白質注射至多囊腎疾病鼠體內,病鼠壽命由原本的25天延長到約170天。

附件:研究過程

本研究開發ADPKD治療藥物是運用本團隊先前已建立的ADPKD的疾病模式鼠(Pkd1L3/L3),其與人類自體顯性多囊腎疾病具相同的突變基因Pkd1,再將此老鼠與新建立的基因轉殖鼠(其腎小管專一性高度表達NGAL蛋白質)互配,所得到之老鼠(Pkd1L3/L3 ; NgalTg/Tg)在胚胎階段開始至成鼠的腎小管都會高度表達NGAL蛋白質。

我們的研究結果顯示: Pkd1L3/L3 ; NgalTg/Tg老鼠比起Pkd1L3/L3的老鼠,壽命有顯著性的延長,而且囊泡生長與腎臟組織纖維化也顯著地被減緩。NGAL是個22-kD之分泌性小分子蛋白質,可能透過增加NGAL與NGAL受體結合,增加活化細胞凋亡蛋白質酶-3 (active-caspase-3),減少凋亡蛋白質酶原-3 (pro-caspase 3)共同促進囊泡上皮細胞之凋亡,減少腎絲球和腎臟間質組織之纖維化,減緩腎小管與腎間質區域的缺氧程度,也降低Akt-mTOR-S6k訊息傳導路徑造成囊泡上皮細胞生長減緩,從而減輕疾病惡化。

而分布在血液循環中的NGAL在動物體內扮演多重角色:會透過免疫反應減緩發炎反應與改善腎臟組織纖維化,甚至藉由與上皮-間質互動(epithelial-mesenchymal crosstalk)參與修復與新生,涵蓋之層面很廣。我們也利用大腸桿菌表達與生產NGAL重組蛋白質,將之利用鎳離子螯合親和性層析法及Q陰離子交換層析法純化後,以蛋白藥的概念以皮下注射或腹腔注射方式打入ADPKD的疾病模式鼠,結果發現NGAL重組蛋白質的治療確實可以將平均只可以存活25天的病鼠延長壽命至超過170天。

總之,透過Ngal基因轉殖鼠和注射NGAL重組蛋白質之研究結果證實:NGAL蛋白質可同時改善下述多項多囊腎病理機轉:減少腎臟囊泡之生長、體積與重量,抑制囊泡擴大,減少腎絲球纖維化,減緩腎臟間質性纖維化,增加腎小管囊泡上皮細胞之細胞凋亡速度,減緩少腎小管囊泡上皮細胞增殖速度,並且統計分析結果證實治療可以顯著地改善病鼠之存活率與壽命。

上一筆
下一筆
上一筆